Steroidireseptorien säätelymekanismit - Niskanen lab

Selvitämme, mitkä mekanismit säätelevät steroidireseptorien toimintaa. Hyödynnämme genominlaajuisia, bioinformatiikan ja molekyylibiologian menetelmiä sekä malleina kortisolia ja tulehdussignalointireittejä, joita voidaan aktivoida soluissa hallitusti.

Mitkä tekijät vaikuttavat glukokortikoidivasteeseen yksittäisten geenien tasolla? Glukokortikoidit (GK:t) toimivat aktivoimalla glukokortikoidireseptorin (GR), joka säätelee geenien toimintaa yhdessä muiden transkriptiotekijöiden ja koregulaattoriproteiinien kanssa. GK:n tulehdusta ehkäisevät vaikutukset johtuvat tulehdusgeenien vaimentamisesta, kun taas sivuvaikutukset liittyvät metabolisten geenien aktivointiin. Geenien aktivointimekanismit tunnetaan melko hyvin, mutta vaimentamiseen johtavat mekanismit ovat yhä hämärän peitossa. Tutkimme näitä mekanismeja solumalleilla ja genominlaajuisilla menetelmillä (ChIP-seq, PRO-seq, RNA-seq, proteomiikka), erityisesti koregulaattoriproteiinien roolia GR:n säätelyssä. Lisäksi selvitämme, miten GK ja tulehdussignaalit integroituvat geeniensäätelytasolla.

Synteettiset GK:t ovat tehokkaita tulehdusta ehkäiseviä lääkkeitä, joita käytetään laajasti esimerkiksi astman, nivelreuman, ja verisyöpien hoidossa. Ne voivat kuitenkin aiheuttaa vakavia haittavaikutuksia, kuten diabetesta ja osteoporoosia. Miksi osa potilaista sairastuu GK-hoidon seurauksena ja osa ei? Perinnölliset erot voivat vaikuttaa siihen, miten GR toimii ja mitkä geenit reagoivat GK-hoitoon. Tämä voi selittää yksilölliset erot haittavaikutusten ilmenemisessä. Selvitämme näitä geneettisiä eroja käyttäen genominlaajuista assosiaatiotutkimusta ja hyödyntäen ainutlaatuista FinnGen-aineistoa, joka kokoaa yhteen yli puolen miljoonan suomalaisen geeni- ja rekisteritiedot.